THOÁI HÓA CƠ TỦY

  1. Thoái hóa cơ tủy là bệnh gì?

+ Thoái hóa cơ tủy (Spinal Muscular Atrophy viết tắt là SMA) là bệnh lý di truyền dẫn đến thoái hóa tế bào thần kinh sừng trước tủy sống với đặc điểm lâm sàng yếu cơ và teo cơ. Bệnh lần đầu tiên được mô tả bởi nhà thần kinh học Guido Werdnig người Australia. Đây là một trong những bệnh lý thần kinh cơ di truyền hay gặp nhất với tần suất mắc bệnh khá cao (1/10.000- 1/25.000) và chỉ đứng sau bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne.

+ Thoái hóa cơ tủy là bệnh di truyền lặn đồng hợp tử trên nhiễm sắc thể số 5. Đột biến gen dẫn đến sự thoái hóa tuần tiến của tế bào thần kinh sừng trước tủy sống, đưa đến suy yếu và thoái hóa đối xứng cơ gốc chi. Trên lâm sàng, bệnh nhân giảm vận động tiến triển với các đặc trưng là yếu cơ đối xứng, trương lực cơ giảm, phản xạ gân xương mất hoặc giảm mạnh, lưỡi rung, biến dạng lồng ngực, cứng khớp. Một điểm khác biệt với một số bệnh thần kinh cơ di truyền khác là ở bệnh nhân thoái hóa cơ tủy không có rối loạn hoặc mất cảm giác, trí tuệ hoàn toàn phát triển bình thường.

+ Bệnh thoái hóa cơ tủy được chia làm 3 thể dựa vào mức độ nặng trên lâm sàng và tuổi xuất hiện bệnh. Đây là bệnh có tỷ lệ tử vong rất cao, hầu hết bệnh nhân typ 1 chết trong vòng năm đầu tiên do biến chứng viêm phổi và suy hô hấp.

  1. Biểu hiện lâm sàng

Dựa vào mức độ nặng trên lâm sàng và tuổi biểu hiện bệnh mà người ta chia thoái hóa cơ tủy ra làm 3 thể:

+ Thoái hóa cơ tủy typ 1: là thể bệnh nặng, chiếm khoảng 25% các trường hợp. Tuổi xuất hiện bệnh sớm, trước 6 tháng tuổi. Bệnh nhi khóc bé, nuốt kém, yếu cơ, giảm trương lực toàn thân, ít cử động, mất phản xạ gân xương. Bệnh tiến triển nhanh, tử vong trước hai tuổi do viêm phổi và suy hô hấp.

+ Thoái hóa cơ tủy typ 2: gọi là thể trung gian, chiếm khoảng 50% các trường hợp. Bệnh xuất hiện trước 18 tháng tuổi. Bệnh tiến triển chậm hơn typ 1, trẻ có thể tự ngồi được, không có khả năng tự đứng và đi lại. Tuy nhiên, về sau yếu cơ và teo cơ tăng dần, biến dạng lồng ngực, vẹo cột sống, lưỡi rung, trương lực cơ giảm vừa. Trẻ có thể sống đến tuổi học đường hoặc muộn hơn.

+ Thoái hóa cơ tủy typ 3: là thể nhẹ, tuổi xuất hiện muộn, sau 18 tháng. Bệnh tiến triển chậm và sống tới tuổi trưởng thành, trẻ có khả năng tự đi lại được nhưng khó khăn. Yếu cơ, teo gốc cơ tiến triển, co cứng cơ, trương lực cơ và phản xạ gân xương giảm.

  1. Nguyên nhân mắc bệnh và di truyền học bệnh thoái hóa cơ tủy

+ Thoái hóa cơ tủy là bệnh di truyền lặn đồng hợp tử trên nhiễm sắc thể số 5 nên bệnh có thể gặp ở cả hai giới nam và nữ. Người bố và người mẹ mang gen tuy không biểu hiện bệnh nhưng sẽ truyền gen bệnh cho con. Khi người con nhận một alen bệnh từ người mẹ và một alen bệnh từ người bố sẽ biểu hiện bệnh.

+ Bệnh không di truyền liên tục qua các thế hệ. Trong trường hợp người bố và người mẹ đều mang gen bệnh thì khả năng con bị bệnh là 25%, con bình thường là 25% và 50% con mang gen bệnh.

+ Trường hợp người bố hoặc người mẹ lành, kết hôn với người mang gen bệnh thì tỷ lệ con lành và con mang gen bệnh là 1/2.

+ Khi người mang gen bệnh kết hôn với người bệnh thì tỷ lệ sinh con bị bệnh là 50% hoặc 100%, nhưng thực tế điều này hiếm xảy ra vì người bệnh thường tử vong sớm.

Các khả năng xảy ra với kiểu gen của bố mẹ và tỷ lệ sinh con bệnh được mô tả trong bảng dưới.

Bảng 1. Kiểu gen bố mẹ và tỷ lệ bị bệnh ở thế hệ con

+ Người ta đã phát hiện ra 4 gen liên quan đến bệnh thoái hóa cơ tủy, mỗi gen gồm hai bản sao có trình tự tương đối giống nhau: Suvival Motor Neuron (SMN1, SMN2); Neuroral Apoptosis Inhibitory Protein Gene (NAIP và yNAIP); Basal Transcription Factor Subunit p44 (p44t và p44c); H4F5c và H4F5t (Hình 2A). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng chỉ đột biến gen SMN mới thực sự gây ra bệnh lý thoái hóa cơ tủy.

+ Gen SMN có hai bản sao rất giống nhau là SMN1 và SMN2, nằm ở vị trí 5q13. Mỗi bản sao dài 27 kb, gồm 9 exon (exon 1, 2a, 2b, 3-8). Gen SMN mã hóa 1,7 kb tương ứng với 294 amino acid. SMN2 chỉ khác với SMN1 bởi 5 nucleotid khác nhau: một ở intron 6, một ở exon 7, hai ở intron 7 và một ở exon 8 (Hình 2B). Vùng mã hoá của SMN1 và SMN2 tương đối giống nhau ngoại trừ hai nucleotid ở exon 7 và exon 8.

Hình 1. Cấu trúc gen thoái hóa cơ tủy (5q13).

(A), 4 vùng gen: H4F5, SMN, NAIP và p44c.

(B), 5 vị trí nucleotid khác nhau giữa hai gen SMN1 và SMN2.

+ Sự phiên mã của gen SMN1 tạo ra các bản sao mRNA có độ dài đầy đủ mã hóa protein SMN. Sự khác nhau của gen SMN2 so với gen SMN1 ở sự thay thế nucleotid C thành T ở exon 7 dẫn đến sự mất exon 7 trong quá trình phiên mã dẫn đến protein SMN được tạo ra bị cắt ngắn và nhanh chóng phân hủy. Tuy nhiên, khoảng 15% mARN được tạo ra từ gen SMN2 vẫn có chứa exon 7 và mã hóa protein SMN bình thường (Hình 3). Protein SMN biểu hiện chủ yếu ở tế bào thần kinh vận động tuỷ sống (spinal motor neuron). Sự thiếu hụt protein SMN dẫn đến mất tế bào thần kinh vận động và biểu hiện bệnh lý ở các mức độ khác nhau.

Hình 2. Sơ đồ tổng hợp protein SMN

+ Như vậy, hai gen SMN1 và SMN2 có trình tự khá giống nhau nhưng chỉ đột biến ở gen SMN1 mới gây bệnh thoái hóa cơ tủy. Khoảng 94% bệnh nhân thoái hóa cơ tủy có đột biến xoá đoạn exon 7, exon 8 và khoảng 5-6% có đột biến điểm trên gen SMN1. Tuy đột biến điểm chiếm tỷ lệ thấp nhưng qua nhiều nghiên cứu đã cho thấy hầu hết các đột biến này nằm rải rác khắp chiều dài của gen. Đây là một trong những trở ngại rất lớn cho các nhà khoa học khi họ phân tích các dạng đột biến này.

Hình 3. Sơ đồ đột biến gen SMN1 gây bệnh thoái hóa cơ tủy

+ Đối với gen SMN2, số lượng bản sao của gen tỷ lệ nghịch với mức độ nặng của bệnh thoái hóa cơ tủy. Kỹ thuật PCR định lượng được dùng để xác định số lượng bản sao của gen SMN2 và tiên lượng mức độ nặng của bệnh. Hầu hết bệnh nhân thoái hóa cơ tủy typ 1 chỉ có 2 bản sao của gen SMN2 trong khi đó bệnh nhân typ 2, typ 3 mang tới 3-4 bản sao của gen SMN2. Chính vì vậy, các nhà khoa học cho rằng đột biến xoá đoạn thực sự exon 7, exon 8 của gen SMN1 gây nên bệnh nhân typ 1. Trong khi đó, bệnh nhân typ 2, typ 3; exon 7, exon 8 của gen SMN1 bị mất đi là do quá trình chuyển đảo gen (gene conversion) từ SMN1 sang SMN2.

  1. Chẩn đoán bệnh thoái hóa cơ tủy

Chẩn đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, tiền sử gia đình có người thân mắc bệnh thoái hóa cơ tủy và xét nghiệm đột biến gen SMN1 phát hiện đột biến xóa đoạn đồng hợp tử cả hai bản sao của gen SMN1.

Cận lâm sàng: khác với một số bệnh thần kinh cơ di truyền có nguồn gốc cơ như loạn dưỡng cơ Duchenne có nồng độ enzym creatine kinase (CK) trong huyết thanh tăng rất cao (30- 40 lần so với người bình thường), trong bệnh thoái hóa cơ tủy, tổn thương cơ là do sự thoái hóa của tế bào sừng trước tủy sống, do vậy creatine kinase chỉ tăng nhẹ hoặc không tăng.

Điện cơ đồ là phương pháp được sử dụng để chẩn đoán phân biệt bệnh lý teo cơ do tổn thương ở cơ hay do tổn thương thần kinh (Kugelberg, 1947- 1949). Bệnh nhân thoái hóa cơ tủy có hình ảnh bất thường trên bản ghi điện cơ: Ở trạng thái nghỉ có xuất hiện các hoạt động điện thế tự phát kiểu sóng nhọn dương và co giật sợi cơ, co giật bó cơ và phóng điện lặp lại phức hợp. Ở trạng thái co cơ, khoảng điện thế của đơn vị vận động (viết tắt là MUP) dài ra, biên độ tăng và số lượng các pha tăng. Ở trạng thái co cơ tối đa, xuất hiện ít MUP, tạo hình ảnh giảm kết tập giao thoa không hoàn toàn với các nhịp phóng điện của từng MUP nhanh hơn.

Xét nghiệm đột biến gen SMN1 và số lượng bản sao gen SMN2

+ Đột biến xoá đoạn: vì đột biến xoá đoạn exon 7, exon 8 của gen SMN1 chiếm chủ yếu (khoảng 90-94%) nên PCR là phương pháp hiệu quả nhất để xác định đột biến gen đối với bệnh nhân thoái hóa cơ tủy. Tuy nhiên, tỷ lệ này có sự khác biệt ở bệnh nhân Việt Nam. Theo Nghiên cứu gần đây của nhóm nghiên cứu tại Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein, Trường Đại học Y Hà Nội, tỉ lệ tìm thấy đột biến mất đoạn exon 7 và exon 8 chiếm 76%. Tức là còn khoảng 24% số bệnh nhân sẽ cần xét nghiệm giải trình tự gen để xác định đột biến điểm.

Sự khác biệt về 2 nucleotid ở exon 7, exon 8 giữa 2 gen SMN1 và SMN2 sẽ là một điểm thuận lợi rất lớn khi xác định đột biến. Theo phương pháp của Van der Steege, sau khi sử dụng cặp mồi đặc hiệu để khuyếch đại exon 7 và exon 8, sản phẩm PCR của exon 7 sẽ được cắt bằng enzym DraI trong khi đó sản phẩm PCR của exon 8 sẽ được cắt bằng enzym DdeI. Các enzym này sẽ cắt exon 7 và exon 8 của gen SMN2 mà không cắt exon 7 và exon 8 của gen SMN1. Nếu bệnh nhân không có đột biến exon 7 và exon 8 của gen SMN1 thì sản phẩm điện di sẽ xuất hiện 2 vạch rõ nét trong đó vạch trên là của gen SMN1 và vạch ở dưới là của gen SMN2. Nếu exon 7 và exon 8 của gen SMN1 bị đột biến thì sản phẩm điện di sẽ chỉ có một vạch của gen SMN2 (Hình dưới)

Hình 4. Hình ảnh minh họa kết quả phân tích đột biến xoá đoạn exon 7 và exon 8 của gen SMN1 theo phương pháp của Van der Steege. (Nguồn: Trung tâm nghiên cứu Gen-Protein, Trường Đại học Y Hà Nội)

Ở những bệnh nhân không có đột biến, sản phẩm cắt bằng enzym sau điện di hiện rõ 2 vạch của SMN1 và SMN2 (mẫu 1, 6) trong khi đó ở những bệnh nhân có đột biến thì chỉ hiện một vạch của SMN2 (mẫu 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9).

+ Đột biến điểm: tỉ lệ đột biến điểm trên bệnh nhân SMA là khác nhau giữa các chủng tộc chiếm 6-10%.  Giải trình tự gen là một phương pháp để xác định đột biến điểm chính xác nhất. Ngày nay phương pháp này được ứng dụng rộng rãi, có thể tiến hành xác định đột biến gen SMN1 bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới và một số nhóm gen bệnh yếu cơ khác kết hợp để tìm nguyên nhân gây bệnh vì đôi khi triệu chứng bệnh không điển hình có thể chẩn đoán nhầm với một số nhóm bệnh cơ khác.

  1. Điều trị bệnh

Cho đến nay chưa có biện pháp điều trị hiệu quả bệnh thoái hóa cơ tủy, chủ yếu là điều trị triệu chứng và phục hồi chức năng để giảm các di chứng vận động, chăm sóc cẩn thận bệnh nhân, đảm bảo dinh dưỡng đầy đủ, điều trị kháng sinh khi có bội nhiễm, hô hấp hỗ trợ khi có suy hô hấp nặng…

Các biến chứng phổi là nguyên nhân gánh nặng bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân thoái hóa cơ tủy. Tất cả trẻ em thoái hóa cơ tủy týp 1 và khoảng 1/3 bệnh nhân thoái hóa cơ tủy týp 2 sẽ bị suy hô hấp. Bố mẹ bệnh nhân nên được thông báo về biện pháp thông khi không xâm lấn và giáo dục về chăm sóc bệnh nhân, phòng ngừa cúm, phế cầu và virus hợp bào hô hấp. Thông khí không xâm lấn có thể hỗ trợ trẻ bị rối loạn giấc ngủ ban đêm. Bố mẹ cũng nên được học cách hỗ trợ ho cho bệnh nhân. Ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng phổi tái phát và phải nhập viện thường xuyên, có thể cần phải mở khí quản bằng thở máy. Quyết định theo đuổi hỗ trợ thông khí xâm lấn cần được thảo luận cẩn thận với cha mẹ, cân nhắc chất lượng cuộc sống và mong muốn của cha mẹ.

Biến chứng đường tiêu hóa rất phổ biến ở bệnh nhân SMA nhưng họ đã nhận được rất ít sự chú ý nghiên cứu chính thức. Rối loạn chức năng đường tiêu hóa bao gồm khó ăn và nuốt, điển hình ở bệnh nhân bị suy yếu toàn thân nặng, yếu lưỡi, khó mở miệng và kiểm soát đầu kém. Các vấn đề khác bao gồm trào ngược dạ dày thực quản, làm trống dạ dày muộn và táo bón. Những biến chứng này thường gặp ở những bệnh nhân không thể ngồi hoặc đứng và ít gặp hơn ở những bệnh nhân cấp cứu. Các bệnh nhân có khó khăn khi ăn và nuốt có thể thay đổi dạng thức ăn để tối ưu hóa lượng thức ăn. Trào ngược dạ dày thực quản có thể được điều trị bằng các chất trung hòa axit như canxi hoặc magiê carbonate, và / hoặc các chất ức chế bài tiết axit như thuốc chẹn thụ thể histamine và thuốc ức chế bơm proton.

Để di chuyển độc lập, bệnh nhân có thể sử dụng xe lăn bằng tay hoặc bằng điện có thể được bắt đầu sớm nhất là từ 18 đến 24 tháng. Đối với những bệnh nhân có thể chịu một số trọng lượng trên chân, nên xem xét sử dụng một khung đứng hoặc giá đỡ di động với chỉnh hình mắt cá chân. Vật lý trị liệu có thể giúp tối đa hóa sức bền và sự an toàn. Bệnh nhân nên được khuyến khích tham gia vào các hoạt động thể chất như bơi lội, trị liệu dưới nước và các môn thể thao thích nghi để tăng sức chịu đựng và thể lực.

Vẹo cột sống là một vấn đề cơ xương khớp chủ yếu ảnh hưởng đến bệnh nhân với các dạng bệnh trung gian và nó hầu như xuất hiện phổ biến ở những bệnh nhân không đi cấp cứu với SMA týp 2 và 3. Vẹo cột sống gây biến dạng lồng ngực và hạn chế hô hấp kèm theo.

Trong năm 2010-2011, các liệu pháp gen rất thành công đầu tiên trong các mô hình SMA của chuột bằng liệu pháp gen để thay thế gen SMN1 được công bố [1], [2], [3]. Sự phát triển tiếp theo của các liệu pháp oligonucleotide antisense có thể điều chỉnh sự ghép SMN2 để bao gồm exon7 và tạo ra lượng protein SMN dài đầy đủ cho thấy kết quả đầy hứa hẹn tương tự [4].

Các hướng điều trị gen được các nhà khoa học quan tâm bao gồm: i) Làm thế nào để tăng cường sự biểu hiện protein SMN hoàn chỉnh từ sản phẩm dịch mã của gen SMN2. ii) Làm thế nào để thay đổi cơ chế phiên mã mRNA exon 7 của gen SMN2, sao cho tạo được sản phẩm phiên mã và dịch mã đầy đủ của exon này. iii) Sau khi đã tạo được sản phẩm protein SMN hoàn chỉnh, làm thế nào để duy trì được sự ổn định của protein này. Cơ chế phiên mã mRNA của exon 7 diễn ra vô cùng phức tạp và đòi hỏi rất nhiều các yếu tố liên quan trong đó có các yếu tố tăng cường (điều hoà dương tính) và ức chế (điều hoà âm tính) của quá trình hoàn thiện exon 7 (hình). Các nhà khoa học đã tác động vào các yếu tố này để làm tăng cường sự biểu hiện protein SMN.

Hình 5. Các yếu tố liên quan đến quá trình hoàn thiện exon 7 gen SMN.

Màu xanh thẫm là các yếu tố tăng cường quá trình hoàn thiện exon 7 và màu đỏ là các yếu tố ức chế quá trình hoàn thiện exon 7.

Gần đây, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Y tế Châu Âu (EMA) đã phê duyệt antisense oligonucleotide nusinersen (Spinraza) là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh thoái hóa cơ tủy. Đó là một antisense-oligonucleotide (ASO) liên kết với tiền mRNA cuối exon 7 có thể ngăn chặn quá trình ức chế exon 7 và tạo ra protein SMN đầy đủ chức năng [5]. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của nusinersen mà không có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào. Thử nghiệm lâm sàng mở NURTURE bắt đầu từ năm 2015 trên đối tượng trẻ SMA dưới 6 tuần tuổi đã chứng minh tác dụng cải thiện các mốc vận động, các chỉ số tăng trưởng và không tử vong cũng như cần hỗ trợ thông khí sau 323 ngày [6]. Kết quả này đã hỗ trợ lý do sàng lọc sớm trẻ sơ sinh mắc SMA để việc điều trị có thể bắt đầu sớm hơn và đạt hiệu quả hơn.

Hướng nghiên cứu về các phân tử nhỏ (Small Molecules) có tác dụng điều chỉnh vị trí cắt nối của gen SMN2 hiện đang bước vào thử nghiệm lâm sàng. Ưu điểm của loại thuốc này là sử dụng đường uống thay vì tiêm tĩnh mạch như nusinersen cho phép tác động ở mô khác của cơ thể. Tuy nhiên, các phân tử nhỏ có thể điều chỉnh quá trình phiên mã của các gen khác gây ra các hiệu ứng ngoài mục tiêu. Các thử nghiệm lâm sàng pha II của thuốc RG7916 đang tiến hành và đánh giá điều trị nhắm mục tiêu SMN2 [7].

Liệu pháp thay thế gen SMN1 sử dung adenovirus (AAV) đã chứng minh hiệu quả đáng khích lệ trong nghiên cứu in vivo và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [8], [9]. Thử nghiệm AveXis đầu tiên sử dụng một vector AAV9 mang DNA tái tổ hợp bổ sung SMN1, được dùng dưới dạng liều tiêm tĩnh mạch duy nhất (12 bệnh nhân nhận được một liều cao, và ba người nhận được liều điều trị thấp) [10]. Mặc dù có tác dụng phụ như tăng men gan nhưng khi được 20 tháng tuổi các bệnh nhân đều còn sống và không cần hỗ trợ thông khí.

  1. Xác định người lành mang gen bệnh và tư vấn di truyền

SMA có biểu hiện bệnh rất nặng nề, tỉ lệ tử vong rất cao nên việc phát hiện người mang gen bệnh có ý nghĩa rất quan trọng giúp cho công tác tư vấn di truyền nhằm ngăn ngừa và làm giảm tỉ lệ mắc bệnh.

Có một vài phương pháp phát hiện người mang gen bệnh như realtime PCR và MLPA. Đây là các phương pháp rất chính xác dùng để xác định bản sao exon 7, exon 8 của gen SMN1. Người bình thường sẽ có 2 bản sao trong khi đó người mang gen sẽ chỉ có một bản sao exon 7, exon 8 của gen SMN1.

Hình 6. Kết quả xác định người mang gen SMA bằng kỹ thuật MLPA.

(A), Người mang gen. (B), Mẫu đối chứng. Mũi tên bên trái là sản phẩm định lượng bản copy của exon 7 và mũi tên bên phải là sản phẩm định lượng bản copy của exon 8. Chiều cao đỉnh exon 7 và exon 8 ở người mang gen chỉ bằng 1/2 so với mẫu đối chứng.

Nếu gia đình đã sinh con mắc bệnh thoái hóa cơ tủy thì phải xác định đột biến gen SMN1 trên bệnh nhân và xác định người lành mang gen bệnh để tư vấn di truyền trước khi có con và sinh con lần tiếp theo.

Hình 7. Kết quả xác định người mang gen SMA bằng kỹ thuật MLPA (nguồn Trung tâm nghiên cứu Gen-protein, Trường Đại học Y Hà Nội).

Mũi tên đỏ là sản phẩm định lượng bản copy của exon 7 và exon 8. Chiều cao đỉnh exon 7 và exon 8 của bố, mẹ và em trai bệnh nhân chỉ bằng 1/2 so với mẫu đối chứng nên là người mang gen bệnh. Chiều cao đỉnh exon 7 và exon 8 ở người anh trai bệnh nhân giống như mẫu đối chứng nên không phải là người mang gen bệnh

  1. Làm sao để sinh con khỏe mạnh phòng ngừa mắc bệnh thoái hóa cơ tủy

Thoái hóa cơ tủy là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Tỷ lệ người mang gen bệnh trong cộng đồng ước tính là 1/50. Do đó, để sinh con khỏe mạnh không mắc bệnh thoái hóa cơ tủy, các cặp đôi nên làm xét nghiệm người lành mang gen bệnh để tư vấn tiền hôn nhân trước khi kết hôn và có con.

Đối với các cặp vợ chồng mang gen bệnh cần làm chẩn đoán trước sinh, chẩn đoán tiền làm tổ để chắc chắn sinh con khỏe mạnh không mắc bệnh thoái hóa cơ tủy.

 

Hà Nội, Ngày 16 tháng 9 năm 2019

PGS. TS. BS. Trần Vân Khánh,

Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein,

Trường Đại học Y Hà Nội

Số điện thoại tư vấn: 0915958661

 

 Tài liệu tham khảo

[1] Foust KD, Wang X và McGovern VL (2010). Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotech, 28 (3), 271-274.

[2] Dominguez E, Marais T và Chatauret N (2011). Intravenous scAAV9 delivery of a codon-optimized SMN1 sequence rescues SMA mice. Human Molecular Genetics, 20 (4), 681-693.

[3] Passini MA, Bu J và Roskelley EM (2010). The Journal of Clinical Investigation. CNS-targeted gene therapy improves survival and motor function in a mouse model of spinal muscular atrophy, 120 (4), 1253-1264.

[4] Porensky PN và Burghes AH (2013). Antisense oligonucleotides for the treatment of spinal muscular atrophy. Hum Gene Ther, 24 (5), 489-498.

[5] Hua Y., Sahashi K. và Hung G (2010). Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev, 24, 1634-1644.

[6] De Vivo D.C., Hwu W.-L. và Reyna S.P. Interim (2017). Efficacy and Safety Results from the Phase 2 NURTURE Study Evaluating Nusinersen in Presymptomatic Infants with Spinal Muscular Atrophy (S46.003). Neurology, 88 (S46),

[7] Messina S (2018). New Directions for SMA Therapy. J Clin Med, 7 (9), 251.

[8] Mendell J.R., Al-Zaidy S. và Shell R (2017). Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N. Engl. J. Med, 377, 1713-1722.

[9] Le T.T., McGovern V.L. và Alwine I.E (2011). Temporal requirement for high SMN expression in SMA mice. Hum. Mol. Genet, 20, 3578-3591.

[10] Kolb S.J., Coffey C.S. và Yankey J.W (2016). Baseline results of the NeuroNEXT spinal muscular atrophy infant biomarker study Ann. Clin. Transl. Neurol, 3, 132-145.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Các gói dịch vụ

Human Genetics cung cấp các gói dịch vụ đa dạng trong các lĩnh vực về rối loạn
di truyền, sức khỏe sinh sản và ung thư, bao gồm