LOẠN SẢN XƯƠNG – NGUYÊN NHÂN CHỦ YẾU DẪN ĐẾN NGƯỜI LÙN

  1. Loạn sản xương là gì?

Loạn sản xương (skeletal dysplasias hay osteochondrodysplasias) là một nhóm bệnh di truyền phức tạp không đồng nhất với biểu hiện ở các mức độ khác nhau của bệnh lùn hay tầm vóc thấp [1]. Trong khi loạn sản xương gây các bất thường tổng quát về xương và sụn thì loạn phát xương (dysostoses) đặc trưng bởi bất thường bởi một hoặc một nhóm xương. Tuy nhiên, sự khác biệt này đang bị xóa nhòa do những khiếm khuyết cơ bản của chúng dần được làm sáng tỏ. Chứng loạn sản xương có liên quan đến sự bất thường trong việc tạo khuôn, phát triển, duy trì và kích thước của khung xương chi và xương trục, thường dẫn đến tầm vóc ngắn không tương xứng. Hiện nay, có hơn 350 chứng loạn sản xương đặc trưng được phân loại chủ yếu dựa trên các tiêu chí lâm sàng, X quang và phân tử. Chúng là kết quả của đột biến ở các họ gen khác nhau mã hóa protein ma trận ngoại bào, yếu tố phiên mã, ức chế khối u, chuyển đổi tín hiệu (phối tử, thụ thể và protein kênh), enzyme, vận chuyển tế bào, chaperone, protein liên kết nội bào, phân tử xử lý RNA, protein tế bào chất, và một số sản phẩm gen có chức năng hiện còn chưa được nghiên cứu rõ.

Mặc dù mỗi chứng bệnh loạn sản xương là tương đối hiếm nhưng tổng tỷ lệ sinh của các rối loạn này là gần 1/5000. Những rối loạn này có mức độ nghiêm trọng từ bệnh khớp sớm ở những người có tầm vóc tương đối trung bình đến bệnh lùn nặng với nguy cơ tử vong chu sinh. Những rối loạn này có thể dẫn đến một loạt các biến chứng về chỉnh hình, thần kinh, thính giác, thị giác, phổi, tim, thận và tâm lý.

  1. Sự phát triển bình thường của xương

 Bộ xương người gồm 206 xương (126 xương chi, 74 xương trục và 6 xương nhỏ). Hệ thống cơ xương bao gồm xương, sụn, các dây chằng, gân, cơ có vai trò đảm bảo vận động của cơ thể, sản xuất tế bào máu, chuyển hóa các chất khoáng và bảo vệ các cơ quan của cơ thể. Các thành phần của hệ thống cơ xương cũng đều phát triển từ tế bào tiền thân trung mô.

Ở giai đoạn thứ nhất, mô liên kết lỏng lẻo của phôi (thuộc trung mô, mà trung mô bắt nguồn từ trung bì) biến thành một thể đặc dưới dạng một màng dai., xương được hình thành trên màng dai này.

Giai đoạn thứ hai diễn ra khi các tế bào của thể đặc (màng dai) biến thành xương, theo hai cách:

– Các xương dài (chiếm hầu hết các xương) được hình thành từ sụn. Trước hết thể đặc trung mô tạo ra mô hình xương bằng sụn (ở đầu tháng thứ hai). Từ cuối tháng thứ hai, khi sụn phát triển, nó bị mạch máu xâm lấn. Các tế bào do mạch máu mang tới phá hủy sụn và chỗ sụn bị phá hủy được thay thế bằng mô xương. Quá trình này được gọi là sụn cốt hóa và xương được hình thành theo cách này được gọi là xương sụn. Với xương dài, thường thì mô hình sụn bị mạch xâm lấn ở trung tâm (ứng với giữa than xương). Các tạo cốt bào do mạch máu mang tới tạo ra xương bằng cách: tế bào tạo xương tiết ra chất cốt giao, chất này ngấm muối calci biến thành xương; điểm tạo xương ban đầu này là trung tâm cốt hóa nguyên phát (chính). Khi trung tâm cốt hóa này phát triển rộng ra tới dưới màng ngoài xương. Sự to ra về đường kính của xương sụn là do màng ngoài xương xây đắp thêm các lá xương đồng tâm kế tiếp nhau (về cơ bản giống xương màng). Với xương sụn ngắn và nhỏ (xương cổ tay, cổ chân), sụn được thay thế dần bằng một trung tâm cốt hóa nguyên phát. Xương cột sống và xương dài của chi được hình thành từ nhiều trung tâm cốt hóa gồm: trung tâm cốt hóa nguyên phát (chính) tạo ra than xương và các trung tâm cốt hóa thứ phát (phụ), còn được là các trung tâm cốt hóa đầu xương. Các trung tâm cốt hóa đầu xương phần lớn xuất hiện sau khi sinh. Trong quá trình phát triển, các trung tâm cốt hóa đầu xương ngăn cách với trung tâm cốt hóa chính bằng một tấm sụn đầu xương. Sụn này giúp xương phát triển về chiều dài. Tấm sụn đầu xương tăng sinh về phía thân xương và phần tăng sinh này được chuyển thành xương . Khi tốc độ cốt hóa sụn lớn hơn tốc độ tăng sinh sụn thì sụn dần được thay thế hết bằng xương và xương ngừng tăng trưởng về chiều dài .

– Một số ít xương (gồm các xương vòm sọ, xương hàm dưới và xương đòn) được hình thành bằng cách chuyển trực tiếp màng thành xương. Vòm sọ của phôi trước hai tháng chỉ là một màng, từ tháng thứ hai trên màng này xuất hiện những điểm cốt hóa lan rộng dần ra tạo nên những xương dẹt của vòm sọ. Quá trình biến màng thành xương được gọi là màng cốt hóa và xương được hình thành theo cách này là xương màng .

Việc tạo khuôn và cấu ​​trúc của bộ xương trong quá trình phát triển của thai nhi xác định số lượng, kích thước và hình dạng của các yếu tố khung xương trong tương lai. Nhiều cơ chế phân tử (gen) tạo nên sự hình thành bộ xương và sự rối loạn đối với các quá trình được phối hợp chặt chẽ này có thể dẫn đến chứng loạn sản xương.

  1. Phân loại và đặc điểm các rối loạn loạn sản xương:

Chứng loạn sản xương là những rối loạn tổng quát của bộ xương, thường dẫn đến tầm vóc ngắn không cân xứng. Hầu hết các cá nhân có tầm vóc ngắn không cân xứng đều mắc chứng loạn sản xương và những người có tầm vóc ngắn tương xứng có rối loạn nội tiết, dinh dưỡng di truyền hoặc quái thai khác, mặc dù có những trường hợp ngoại lệ đối với việc khái quát này. Hầu hết các dạng bệnh tạo xương bất toàn (OI) và hypophosphatasia có thể liên quan đến tỷ lệ cơ thể tương đối bình thường.

Bệnh loạn sản xương là rối loạn không đồng nhất về mặt di truyền và có thể được di truyền như trội tự phát, lặn tự phát, di truyền liên kết NST X và các cơ chế di truyền hiếm gặp của bệnh này bao gồm xóa / sao chép nhiễm sắc thể. Tầm vóc ngắn có thể biểu hiện ngay trước khi sinh hoặc được phát hiện khi trẻ 2, 3 tuổi. Trong số hơn 300 chứng loạn sản xương, khoảng 100 loại khởi phát trong thời kỳ tiền sản. Đối với nhiều rối loạn khác, các biến chứng tầm vóc hoặc chỉnh hình không cân xứng không biểu hiện cho đến khi còn nhỏ.

Nếu các chi có liên quan, người ta nên xác định phân khúc nào chủ yếu liên quan: ngắn đoạn trên (rhizomelic: xương cánh tay và xương đùi), ngắn đoạn giữa (mesomelic: xương quay, xương trụ, xương chày, xương mác) và ngắn đoạn xa (acromelic: tay và chân) bởi vì điều này có thể thu hẹp chẩn đoán phân biệt.

Hình 1. Các dạng loạn sản xương

3.1. Nhóm loạn sản sụn:

Loạn sản sụn là dạng lùn phổ biến nhất ở người với tần số khoảng 1/20.000 người. Đây là nhóm bệnh do đột biến gen trội yếu tố tăng trưởng tế bào sợi 3 (FGFR3). FGFR3 được thể hiện trong tế bào sụn và tế bào xương trưởng thành nơi nó có chức năng điều chỉnh sự phát triển của xương. Tăng tín hiệu FGFR3 ức chế sự tăng sinh và trưởng thành của tế bào sụn tăng trưởng dẫn đến giảm kích thước tấm tăng trưởng, giảm thể tích xương bè và giảm độ dài xương. Nhóm loạn sản sụn bao gồm Hypochondroplasia (Hch), Loạn sản sụn có chậm phát triển trí tuệ và da nhiễm sắc đen (SADDAN), and Loạn sản dạng Thanatophoric.

Loạn sản sụn là bệnh di truyền trội với tính thấm 100%. Tầm vóc ngắn trong loạn sản sụn là hậu quả của việc ngắn chi đoạn gần (xương cánh tay, xương đùi) được gọi là kiểu hình rhizomelia. Phần lớn những cá nhân này có trí thông minh bình thường, tuổi thọ bình thường và có cuộc sống độc lập và năng suất. Chiều cao trung bình cuối cùng của bệnh nhân loạn sản sụn là 130 cm đối với nam và 125 cm đối với nữ. Ngay từ khi còn nhỏ, những người mắc chứng loạn sản sụn có thể phát triển một số biểu hiện chỉnh hình bao gồm cúi đầu tiến triển, ưỡn thắt lưng và co rút khớp háng. Khi trưởng thành, biến chứng chính có thể xảy ra là hẹp ống sống, có thể biểu hiện bằng dị cảm chi dưới, què, giật rung, và rối loạn chức năng bàng quang ruột.

3.2. Tạo xương bất toàn II (Type II Collagenopathies)

Tạo xương bất toàn loại II là một nhóm rối loạn không đồng nhất do đột biến dị hợp tử gen collagen loại 2 (COL2A1). Tạo xương bất toàn loại II là các rối loạn gây tử vong với hộp sọ lớn, xương sườn rất nhỏ và ngắn, gần như thiếu khoáng hóa của hầu hết các đốt sống. Xương chậu có cánh xương chậu nhỏ không có quầng vú, xương mu và các yếu tố xương cùng. Các chi cho thấy ngắn xương đoạn trên (rhizomelia) và xương đoạn giữa (mesomelia) nghiêm trọng trong khi các bàn tay cân đối (Hình 2).

Hình 2. X quang các rối loạn collagen loại II A. Achondrogenesis II trong 3 tháng giữa muộn. Lưu ý các ngắn xương đoạn trên và đoạn giữa nghiêm trọng với bàn tay tương đối rộng, thiếu cốt hóa của các đốt sống và không có quầng vú. B. Hypochondrogenesis trong 3 tháng giữa muộn. Các cơ quan đốt sống đang bị cốt hóa với hình dáng chuông và thiếu hóa thạch của quầng vú.

Loạn sản spondyloepiphyseal thường không nguy hiểm và biểu hiện lâm sàng bao gồm trẻ sơ sinh thân ngắn, chân ngắn với bàn tay, bàn chân và hộp sọ xuất hiện bình thường. X quang trong thời kỳ sơ sinh bao gồm ngực ngắn với xương sườn ngắn, thân đốt sống hình quả lê hoặc hình bầu dục, xương mu không có xương, xương dài ngắn và xương sên, xương gót không được cốt hóa (thường xuất hiện trong khoảng 24 tuần thai).

Hình 3. X quang của loạn sản spondylo-epiphyseal bẩm sinh (SEDC) trong thời kỳ sơ sinh. A. X quang ngực cho thấy ngực hình chuông với sự xuất hiện bình thường của các đầu xương sườn và thiếu cốt hóa của xương mu. B. X quang bên cho thấy sự chậm trễ của cốt hóa nền sọ, xương sườn ngắn.

  1. Chẩn đoán loạn sản xương:

Nếu chẩn đoán đã được xác định trong thời kỳ tiền sản hoặc dựa trên tiền sử gia đình, thì cần xét nghiệm phân tử hoặc chụp X quang để xác định chẩn đoán lâm sàng hoặc phân tử.

Nếu chứng loạn sản xương chưa được chẩn đoán hoặc bất ngờ thì nên thực hiện một phương pháp tương tự.

Một khi trẻ sơ sinh ổn định, nên tiến hành kiểm tra thể chất kỹ lưỡng. Các phép đo chính bao gồm chu vi đầu (HC), cân nặng khi sinh (BW), chiều dài sinh (BL), chu vi ngực nếu nó xuất hiện nhỏ, và chiều dài ngón tay và ngón giữa. Cần phân định cẩn thận bất kỳ đặc điểm khuôn mặt dị dạng nào và bao gồm đánh giá các thóp, sống mũi, mặt giữa, nhân trung, vòm miệng và tai. Cổ thường sẽ xuất hiện ngắn.

Trong nhiều rối loạn, bàn tay sẽ xuất hiện nhỏ và các ngón tay sẽ có cách nhau rộng vì chúng ngắn. Cần chú ý đến tỷ lệ của phần trên và giữa của cánh tay. Ở hầu hết trẻ sơ sinh, chúng xuất hiện chủ quan từng người một, và trong các rối loạn về xương, thường có sự không cân xứng chủ quan. Loạn sản kiểu Rhizomelia là phổ biến trong loạn sản sụn và loạn sản spondyloepiphyseal bẩm sinh, hai rối loạn không gây tử vong thường gặp. Khi có rhizomelia và mesomelia, có các nếp nhăn da và nếp gấp da tăng lên do chiều dài xương bên dưới bất thường.

Sau khi đánh giá lâm sàng, điều quan trọng là phải chụp X quang trước / sau và bên. Điều này bao gồm hình ảnh của hộp sọ, tứ chi (bao gồm cả tay và chân) và cột sống. Đánh giá X quang nên bắt đầu bằng đánh giá tổng thể về cốt hóa epiphyseal để xác định xem chúng có bị trì hoãn hoặc không đều theo tuổi hay không, sau đó cần xem xét cho chứng loạn sản epiphyseal.

Đôi khi bất thường hệ thống cơ quan ngoài bộ xương được nhìn thấy và có thể là manh mối để chẩn đoán. Các khuyết tật tim bẩm sinh thường thấy ở các cơ quan sinh dục xương (loạn sản xương khớp, loạn sản lồng ngực, rối loạn chức năng lồng ngực, rối loạn nhịp tim ngắn), rối loạn sinh dục hình xương sườn ngắn, rối loạn sinh dục hình thành ở xương khớp, rối loạn sinh dục hình cầu.

  1. Xét nghiệm phân tử loạn sản xương:

Việc nghi ngờ loạn sản xương trên siêu âm cần tiến hành phân tích đột biến nhiều gen trong nhóm bệnh này của mẫu chọc ối thai hoặc mẫu mô thai đình chỉ để chẩn đoán xác định và tiếp tục làm phân tích người mang gen trên mẹ. Đây là cơ sở quan trọng để tư vấn di truyền cho lần sinh con tiếp theo.

Hiện nay, nhiều gia đình có thai sau khi được chẩn đoán mắc loạn sản xương đã lựa chọn đình chỉ thai và không làm xét nghiệm gen trên thai mắc bệnh. Điều này dẫn tới chi phí xét nghiệm gấp đôi khi tư vấn sinh con tiếp theo do phải phân tích nhiều gen cho cả bố mẹ vì không có đột biến chỉ điểm. Trong khi nếu có phân tích gen trên mẫu của thai mắc bệnh, chỉ cần làm tiếp xét nghiệm tìm đột biến chỉ điểm trên mẹ.

  1. Điều trị loạn sản xương:

Trẻ em bị rối loạn xương được quản lý tốt nhất bằng cách tiếp cận đa ngành bao gồm bác sĩ sản khoa (trước khi sinh), bác sĩ nhi khoa, bác sĩ sơ sinh, nhà di truyền y học, bác sĩ nội tiết, bác sĩ phẫu thuật thần kinh, bác sĩ tai mũi họng và bác sĩ phẫu thuật chỉnh hình. Chăm sóc chuyên khoa nên được hướng tới điều trị cá thể. Đối với hầu hết trẻ em mắc chứng loạn sản xương không chết, chất lượng cuộc sống của chúng là tốt. Các gia đình nên được khuyến khích tìm kiếm sự hỗ trợ từ các tổ chức dành riêng cho sức khỏe của các cá nhân với các dạng bệnh lùn bao gồm Little People of America (www.lpaonline.org) và Quỹ Osteogenesis Imperinfa (www.oif.org). Bác sĩ nhi khoa cần lưu ý rằng những trẻ em mắc bệnh này có hệ thống miễn dịch bình thường nên tiêm vắc-xin liều tiêu chuẩn theo lịch trình thông thường.

  1. Tư vấn di truyền:

Việc từng mang thai con mắc bệnh loạn sản xương là gánh nặng tâm lý rất lớn khiến nhiều gia đình sợ và không dám tiếp tục mang thai. Việc tư vấn di truyền là cần thiết để gia đình người mang gen loạn sản xương có cơ hội sinh con và sinh con khỏe mạnh. Các bước tiến hành là cần xác định đột biến chỉ điểm ngay trên thai bệnh và phân tích đột biến chỉ điểm trên bố mẹ. Điều này nhấn mạnh vai trò của bác sỹ sản khoa khi nghi ngờ hoặc chẩn đoán bệnh nhân loạn sản xương cần tư vấn gia đình gặp chuyên gia trong lĩnh vực di truyền.

Nếu lần trước không xác định đột biến gen trên thai bệnh thì cần phân tích toàn diện nhóm gen gây bệnh loạn sản xương cho cả bố và mẹ. Do đó, công việc này khó khăn hơn và tốn kém chi phí hơn. Sau đó, gia đình có thể mang thai bình thường và sàng lọc thai bằng xét nghiệm gen mẫu chọc ối vào tuần 16 hoặc lựa chọn kĩ thuật thụ tinh ngoài ống nghiệm (IVF) để chủ động lựa chọn phôi khỏe, không mắc bệnh ngay từ đầu trước khi chuyển vào tử cung mẹ. Trong trường hợp đầu tiên, nếu thai lần này mắc bệnh thì bác sỹ di truyền sẽ tư vấn di truyền để gia đình cân nhắc đình chỉ thai. Kĩ thuật chọn phôi trước khi chuyển vào tử cung mẹ có nhiều lợi ích hơn tuy nhiên chi phí làm IVF cao.

PGS. TS. BS. Trần Vân Khánh,

Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein,

Trường Đại học Y Hà Nội

Số điện thoại tư vấn: 0915958661

 

[1] Krakow D và Rimoin DL (2010). The skeletal dysplasias. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 12 (6), 327-341.

 

Các gói dịch vụ

Human Genetics cung cấp các gói dịch vụ đa dạng trong các lĩnh vực về rối loạn
di truyền, sức khỏe sinh sản và ung thư, bao gồm