BỆNH TẠO XƯƠNG BẤT TOÀN (BỆNH XƯƠNG THỦY TINH)

  1. Bệnh tạo xương bất toàn là bệnh gì?

Bệnh tạo xương bất toàn (Osteogenesis Imperfecta viết tắt là OI) còn gọi là bệnh xương thủy tinh hay bệnh giòn xương, là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với tần xuất mắc bệnh  là 1/15.000- 1/25.000.

Bệnh tạo xương bất toàn là một nhóm bệnh di truyền không đồng nhất (di truyền trội, di truyền lặn, di truyền liên kết nhiễm sắc thể X) bất thường mô liên kết gây đặc trưng dễ gãy xương. Phần lớn bệnh di truyền trội do đột biến gen tổng hợp collagen typ 1 dẫn đến thiếu hụt hoặc bất thường cấu trúc của phân tử collagen týp 1 gây nên giòn xương, giảm khối lượng xương và bất thường các mô liên kết. Bệnh không chỉ biểu hiện bất thường ở xương mà còn bất thường ở các tổ chức khác như: củng mạc mắt màu xanh, tạo răng bất toàn, giảm thính lực… Trên lâm sàng, chia làm 4 typ khác nhau tùy thuộc vào mức độ nặng nhẹ của bệnh, tuy nhiên giòn xương, gãy nhiều xương, biến dạng nhiều xương là triệu chứng phổ biến của tất cả các typ.

Hình 1. Biểu hiện lâm sàng đa dạng của bệnh tạo xương bất toàn từ nhẹ đến nặng

  1. Biểu hiện lâm sàng:

Trên lâm sàng, chia làm 4 typ khác nhau tùy thuộc vào mức độ nặng nhẹ của bệnh, tuy nhiên giòn xương, gãy nhiều xương, biến dạng nhiều xương là triệu chứng phổ biến của tất cả các typ.

1, Typ I: là thể nhẹ nhất của bệnh tạo xương bất toàn, có tiên lượng tốt nhất. Trẻ bắt đầu gãy xương khi tuổi còn nhỏ nhưng tần xuất gãy xương thấp, không có biến dạng hoặc biến dạng xương ít, biểu hiện lâm sàng đặc trưng là củng mạc mắt có màu xanh ở tất cả độ tuổi, giảm thính lực hoặc điếc, hầu hết bệnh nhân đều có tiền sử gia đình có người điếc, dây chằng lỏng lẻo gây sai khớp. Hầu hết không có tạo răng bất toàn.

2, Typ II: là thể nặng nhất, biểu hiện gãy xương nặng ngay trong tử cung dẫn đến chậm phát triển trong tử cung; xương sườn mỏng, có chuỗi hạt sườn; xương dài có bờ, không đều, nham nhở; giảm cốt hóa xương mặt và xương sọ; gãy và biến dạng xương dài nặng; thân ngắn; mũi nhỏ; cằm nhỏ; giảm trương lực cơ do các dây chằng yếu; củng mạc mắt màu xanh, đôi khi màu xanh đen hoặc màu đen. Trẻ có thể tử vong sớm ở ngay trong tử cung do gãy xương nặng hoặc ngay giai đoạn sơ sinh do suy hô hấp.

Hình 2. Hình ảnh củng mạc mắt màu xanh và tạo răng bất toàn ở trường hợp bệnh tạo xương bất toàn

3, Typ III: là thể nặng đứng sau typ II. Bệnh nhân có thể sống qua thời kỳ chu sinh. Nhiều xương bị gãy và biến dạng tiến triển như xương dài, xương sọ, xương cột sống. Bệnh thường biểu hiện ngay trong tử cung hoặc giai đoạn sơ sinh gây chậm phát triển sau đẻ. Gãy xương tái phát gây hậu quả là chi ngắn và biến dạng tăng dần, mặt hình tam giác và có bướu trán. Biến dạng cột sống phổ biến. Củng mạc mắt có thể bình thường hoặc xanh nhẹ. Tạo răng bất toàn và giảm thính lực thường xuất hiện ở tuổi thiếu niên.

4, Typ IV: là thể bệnh trung bình. Gãy xương xuất hiện ở tuổi nhỏ, xương gãy nhiều và biến đổi, các xương dài ngắn và gấp khúc ở mức độ nhẹ, tần xuất gãy xương rất thay đổi. Củng mạc mắt có thể bình thường đến xám, có thể có hoặc không có tạo răng bất toàn, thường giảm thính lực ở tuổi trưởng thành và tiền sử gia đình có người điếc.

Hình 3. Hình ảnh biến dạng các xương dài do biến chứng của bệnh tạo xương bất toàn.

  1. Nguyên nhân mắc bệnh và di truyền học bệnh tạo xương bất toàn:

Tạo xương bất toàn là bệnh di truyền không đồng nhất. Với phân loại 4 týp tạo xương bất toàn người ta thấy nhóm I và nhóm IV biểu hiện di truyền trội trong khi một vài gia đình nhóm II và nhóm III biểu hiện di truyền lặn.

Năm 1983, gen đầu tiên được xác định gây bệnh tạo xương bất toàn là gen collagen (COL1A1) được mô tả ở bệnh nhân OI týp II [1]. Trong những năm tiếp theo, đột biến gen COL1A1 và COL1A2 mã hóa các chuỗi alpha1 và alpha2 của collagen loại I được tìm thấy ở tất cả các týp của bệnh tạo xương bất toàn. Tuy nhiên, nhiều gia đình bệnh nhân tạo xương bất toàn không xác định được đột biến gen COL1A1/2.

Năm 2004, phân loại mở rộng đã bổ sung bệnh tạo xương bất toàn týp V-VII với đột biến gen chưa rõ [2]. Năm 2006, gen đầu tiên gây bệnh tạo xương bất toàn di truyền lặn được công bố là CRTAP [3]. Cho đến nay, 17 gen gây bệnh tạo xương bất toàn đã được mô tả bao gồm COL1A1, COL1A2, WNT1, CRTAP, PPIB, SP7, PLS3, IFITM5, BMP1, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, CREB3L1 [4]. Trong đó hơn 90% đột biến gen tìm thấy ở bệnh nhân tạo xương bất toàn là đột biến gen COL1A1 và COL1A2.

Hai gen COL1A1 và COL1A2 mã hoá cho sự tổng hợp collagen typ 1, là một loại protein chiếm ưu thế trong chất cơ bản ngoại bào của hầu hết các mô, có cấu trúc hình lò so theo chiều trái, được cấu tạo bởi các chuỗi xoắn của pro-α1 và pro-α2. Ở xương, khi bị khiếm khuyết chất cơ bản ngoại bào sẽ dẫn đến loãng xương và tăng xu hướng gãy xương. Cấu trúc collagen typ 1 được tìm thấy ở xương, màng bọc các cơ quan, giác mạc, củng mạc mắt, gân và dây chằng, mạch máu, da, màng não, là thành phần chính của ngà răng, chiếm 30% trọng lượng cơ thể. Vì vậy khi bị khiếm khuyết chất cơ bản ngoại bào, bệnh không chỉ biểu hiện bất thường ở xương mà còn bất thường ở các mô khác như: củng mạc mắt màu xanh, tạo răng bất toàn, giảm thính lực…

Collagen typ 1 là một phân tử bao gồm 3 chuỗi polypeptid (2 chuỗi α1 và 1 chuỗi α2) có cấu trúc xoắn 3 vòng. Khi 3 chuỗi xoắn vào nhau thì có một phân tử glycin thừa ra ở 3 vị trí. Các đột biến điển hình nhất trong bệnh tạo xương bất toàn là các đột biến điểm làm ảnh hưởng đến phân tử glycin bị thừa trên COL1A1 và COL1A2. Gen COL1A1 nằm trên nhiễm sắc thể 17, gồm 51 exon  với chiều dài khoảng 18 kb, mã hóa khoảng 5 kb cho chuỗi pro-α1 của procollagen I. Gen COL1A2 nằm trên nhiễm sắc thể 7, gồm 52 exon với chiều dài khoảng 38 kb, mã hóa khoảng 5 kb cho chuỗi pro-α 2 của procollagen I.

Hình 4. Đột biến gen COL1A1 làm cấu trúc protein collagen kém ổn định gây bệnh tạo xương bất toàn

Cơ chế di truyền của bệnh cũng đã được mô tả gồm di truyền gen trội, di truyền gen lặn và di truyền liên kết nhiễm sắc thể X.

Nhóm tạo xương bất toàn di truyền gen trội bao gồm týp I đến V: Hầu hết bệnh nhân tạo xương bất toàn typ I-IV do đột biến dị hợp tử gen COL1A1 hoặc COL1A2 mã hóa các chuỗi protein của collagen loại I. Bệnh nhân typ I và một số typ IV thường giảm 50% tổng hợp collagen loại I do đột biến dị hợp một alen COL1A1 (đột biến vô nghĩa tạo mã kết thúc sớm, đột biến dịch khung, đột biến vị trí cắt nối exon) dẫn tới mRNA không ổn định và bị thoái hóa. Một nguyên nhân khác thường là xóa alen COL1A1 hoặc thay thế glycin bởi các acid amin khác như cysteine, alanine và serine.

Phần lớn các trường hợp tạo xương bất toàn typ II đến IV ở Bắc Mỹ và châu Âu do đột biến di hợp tử gen gen COL1A1 hoặc COL1A2 gây thay thế glycin. Nhìn chung, các đột biến dẫn tới sự thay thế glycin ở đầu cuối carboxyl dẫn đến kiểu hình nghiêm trọng nhất.

Gần đây, nguyên nhân di truyền của bệnh tạo xương bất toàn typ V cũng được làm sáng tỏ do đột biến dị hợp tử trong vùng 5′UTR (vùng không dịch mã) của gen IFITM5 [5].

Nhóm tạo xương bất toàn di truyền lặn bao gồm typ II đến IV: Các đột biến lặn liên quan đến các gen mã hóa protein liên quan đến sinh tổng hợp collagen loại I, có thể được phân chia thành (i) một phức hợp enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình hydroxyl hóa 3-prolyl của một phần đặc hiệu (P986) trong chuỗi alpha1 và có lẽ để bắt đầu sắp xếp chuỗi và gấp xoắn (CRTAP , LEPRE1 , PPIB); (ii) kiểm tra chất lượng của chuỗi xoắn ba collagen (SERPINH1 , FKBP10); (iii) xử lý muộn chuỗi tiền collagen loại I gấp (PLOD2, FKBP10, BMP1) [6], [7], [8]. Các đột biến gen lặn khác cũng đã được báo cáo là SP7, SERPINF1 (liên quan đến hình thành và tái cấu trúc xương), TMEM38B, WNT1 [9].

Nhóm tạo xương bất toàn di truyền liên kết nhiễm sắc thể X: Đột biến mất chức năng gen PLS3 là nguyên nhân của một dạng tạo xương bất toàn với gãy xương liên kết nhiễm sắc thể X  [10].

  1. Chẩn đoán bệnh tạo xương bất toàn:

Chẩn đoán bệnh tạo xương bất toàn không phức tạp ở những trường hợp có tiền sử gia đình rõ hoặc biểu hiện bệnh nặng, có tiền sử gãy xương. Chẩn đoán bệnh dựa vào biểu hiện lâm sàng, triệu chứng XQ, chụp xương đối quang kép DEXA, tiền sử gãy xương, tiền sử gia đình. Với những trường hợp không có tiền sử gia đình hoặc gãy xương không có kết hợp với những bất thường ngoài xương thì chẩn đoán tương đối khó khăn, ngoài những tiêu chuẩn chẩn đoán ở trên, chẩn đoán bệnh cần kết hợp thêm với xét nghiệm số lượng và cấu trúc phân tử collagen typ 1 qua nuôi cấy nguyên bào sợi từ da bệnh nhân và kết hợp xét nghiệm phát hiện đột biến gen gây bệnh.

Do 90% bệnh nhân tạo xương bất toàn di truyền trội và có đột biến gen COL1A1 hoặc COL1A2 nên việc xác định đột biến gen trước đây chủ yếu phân tích đột biến của hai gen này ở mức độ DNA hoặc mức độ mRNA. Ở mức độ DNA, toàn bộ 51 exon của gen COL1A1 và 52 exon của gen COL1A2 sẽ được khuyếch đại bằng PCR và giải trình tự để tìm đột biến. Tuy nhiên phương pháp này khá tốn kém và mất nhiều thời gian. Ở mức độ mRNA, do cấu trúc intron đã được loại bỏ nên chiều dài gen được rút ngắn khá nhiều. Với 5 kb mRNA ở mỗi gen, chúng ta chỉ cần dùng 5-7 cặp mồi để khuyếch đại toàn bộ chiều dài gen sau đó sản phẩm PCR sẽ được giải trình tự để tìm đột biến. Phương pháp này nhanh chóng, tiết kiệm thời gian và hoá chất hơn so với phân tích DNA.

Hiện nay, việc xét nghiệm phát hiện đột biến gen gây bệnh tạo xương bất toàn được thực hiện trên một nhóm gồm 17 gen gây bệnh đã được công bố. Việc phân tích dựa trên công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) cho kết quả chính xác, không bỏ xót bệnh nhân có đột biến ở gen khác ngoài hai gen COL1A1 và COL1A2. Việc xác định được đột biến gây bệnh trên bệnh nhân là bước rất cần thiết để xác định người lành mang gen và tư vấn di truyền cho gia đình bệnh nhân mắc bệnh tạo xương bất toàn.

  1. Điều trị bệnh:

Cho đến nay, vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu đối với bệnh tạo xương bất toàn, chủ yếu là điều trị triệu chứng, giảm đau, giảm gãy xương tái phát, từ đó giảm đến mức tối đa tỷ lệ tàn tật và suy giảm các chức năng khác, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Các phương pháp điều trị bao gồm: 1, Vật lý trị liệu để ngăn ngừa sự co cứng và biến dạng cột sống. 2, Phẫu thuật chỉnh hình khi gãy xương nhằm duy trì tư thế giải phẫu của chi. 3, Điều trị răng nhằm duy trì răng sữa và răng vĩnh viễn, duy trì chức năng cắn và khớp cắn cho bệnh nhân. 4,  Phẫu thuật điều trị điếc do gãy xương tai giữa hoặc do co cứng và sẹo ở xương đe, một số trường hợp điếc xuất hiện muộn do ảnh hưởng thần kinh cảm nhận thì không đáp ứng với phẫu thuật, có thể dùng phương pháp cấy ốc tai nhưng hiệu quả còn hạn chế. 5, Sử dụng thuốc biphosphonate để ức chế hoạt động của hủy cốt bào.  Hiện nay, trên thế giới đã có rất nhiều thử nghiệm điều trị và bước đầu đã có kết quả khả quan như liệu pháp điều trị gen, ghép tủy xương.

  1. Tư vấn di truyền cho gia đình bệnh nhân tạo xương bất toàn:

Tư vấn di truyền là việc làm rất có ý nghĩa để giảm tỷ lệ trẻ sinh ra mắc bệnh tạo xương bất toàn và mang lại niềm hạnh phúc sinh con khỏe mạnh cho gia đình người mang gen bệnh.

Khi xác định nhóm tạo xương bất toàn di truyền lặn, việc tư vấn di truyền cho bệnh nhân tạo xương bất toàn trở nên phức tạp hơn. Hơn 50% bệnh nhân bệnh tạo xương bất toàn di truyền trội có tiền sử gia đình mắc bệnh. Trong một khảo sát, khoảng 65% cá nhân mắc bệnh trong gia đình có thế hệ trước cũng mắc bệnh và khoảng 35% đột biến mới phát sinh của gen collagen loại 1. Các trường hợp tạo xương bất toàn di truyền lặn hiếm có tiền sử gia đình.

Trong nhóm tạo xương bất toàn di truyền trội, một biểu hiện kiểu hình nghiêm trọng có thể là đột biến mới phát sinh trong hoặc xung quanh thời điểm thụ thai và cá nhân mắc bệnh có thể là người đầu tiên bị ảnh hưởng trong gia đình. Xét nghiệm đột biến gen của cả trẻ và bố mẹ là cần thiết để xác định đột biến gây bệnh là đột biến mới phát sinh (de novo mutation) hay cha mẹ là thể khảm chiếm 5-10% số trường hợp mới mắc bệnh và tăng nguy cơ phát sinh cá thể mắc bệnh. Cha mẹ là thể khảm thì trong một gia đình bố mẹ bình thường có nhiều hơn một con mắc bệnh tạo xương bất toàn di truyền trội. Đối với các cặp vợ chồng trong đó có 1 người là thể khảm, nguy cơ tái phát sinh con mắc bệnh có thể lên đến 50% tương đương với trạng thái dị hợp tử hoàn toàn. Đến nay, tất cả các bậc cha mẹ khảm đã được phát hiện bằng cách kiểm tra DNA bạch cầu cho đột biến gây bệnh ở con họ. Đột biến cũng có thể được phát hiện trong các nguyên bào sợi, mẫu tóc và tế bào mầm.

Cha mẹ của bệnh nhân mắc bệnh tạo xương bất toàn di truyền lặn có nguy cơ 25% sinh con tiếp theo mắc bệnh.

  1. Làm sao để sinh con khỏe mạnh phòng ngừa mắc bệnh tạo xương bất toàn:

Tạo xương bất toàn là bệnh di truyền gây ảnh hưởng nghiêm trọng cho trẻ với nguy cơ gãy xương, tàn tật và tử vong. Gần 90% bệnh di truyền trội với biểu hiện kiểu hình lâm sàng rất đa dạng.

Việc xác định người lành mang gen bệnh đặc biệt là thể khảm không biểu hiện bệnh nhưng có nguy cơ cao sinh con mắc bệnh là rất cần thiết đối với các cặp đôi trước khi kết hôn và có con.

Đối với gia đình bệnh nhân bệnh tạo xương bất toàn, cần xác định đột biến gen gây bệnh trên con để xác định cơ chế di truyền và tư vấn thích hợp cho từng gia đình.

Chẩn đoán trước sinh: Đối với trường hợp đầu tiên mắc OI trung bình đến nặng trong một gia đình, chẩn đoán trước sinh có thể sẽ xảy ra khi siêu âm ở tuổi thai 18 đến 24 tuần. Với mức độ nghiêm trọng của OI lặn do đột biến null trong CRTAP hoặc LEPRE1, trường hợp đầu tiên của OI lặn trong phả hệ có thể được chẩn đoán trong cùng một khung thời gian bằng siêu âm.

Chẩn đoán trước sinh một trường hợp OI di truyền trội là dễ dàng nếu biết được đột biến collagen chính xác ở trẻ bị ảnh hưởng. Khi đó cần tiến hành chẩn đoán xâm lấn như sinh thiết gai rau hoặc chọc dò ối.

 

 

PGS. TS. BS. Trần Vân Khánh,

Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein,

Trường Đại học Y Hà Nội

Số điện thoại tư vấn: 0915958661

 

 

Tài liệu tham khảo

[1] Chu ML, Williams CJ, Pepe G và cộng sự (1983). Internal deletion in a collagen gene in a perinatal lethal form of osteogenesis imperfecta. Nature, 304, 78-80.

 

[2] Rauch F và Glorieux FH (2004). Osteogenesis imperfecta. Lancet, 363, 1377-1385.

 

[3] Barnes AM, Chang W, Morello R và cộng sự (2006). Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta. N Engl J Med, 355, 2757-2764.

 

[4] Van Dijk FS và Sillence DO (2014). Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment [published correction appears in Am J Med Genet A. 2015 May;167A(5):1178]. Am J Med Genet A, 164A (6), 1470-1481.

 

[5] Cho TJ, Lee KE, Lee SK và cộng sự (2012). A single recurrent mutation in the 5′-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V. Am J Hum Genet, 91, 343-348.

 

[6] van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R và cộng sự (2012). EMQN Best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet, 20, 11-19.

 

[7] Pyott SM, Schwarze U, Christiansen HE và cộng sự (2011). Mutations in PPIB (cyclophilin B) delay type I procollagen chain association and result in perinatal lethal to moderate osteogenesis imperfecta phenotypes. Hum Mol Genet, 20, 1595-1609.

 

[8] Martínez-Glez V, Valencia M, Caparrós-Martín JA và cộng sự (2012). Identification of a mutation causing deficient BMP1/mTLD proteolytic activity in autosomal recessive osteogenesis imperfecta. Hum Mutat, 33, 343-350.

 

[9] Shaheen R, Alazami AM, Alshammari MJ và cộng sự (2012). Study of autosomal recessive osteogenesis imperfecta in Arabia reveals a novel locus defined by TMEM38B mutation. J Med Genet, 49, 630-635.

 

[10] van Dijk FS, Zillikens MC, Micha D và cộng sự (2013). PLS3 mutations in X-linked osteoporosis and fractures. N Eng J Med, 369, 1529-1536.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Các gói dịch vụ

Human Genetics cung cấp các gói dịch vụ đa dạng trong các lĩnh vực về rối loạn
di truyền, sức khỏe sinh sản và ung thư, bao gồm